Tỉnh Chương Thiện được thành lập vào ngày 24 tháng 12 năm 1961 theo Sắc lệnh số 244-NV của Tổng thống Ngô Đình Diệm dưới thời Đệ Nhất Cộng hòa của chính quyền Việt Nam Cộng Hòa từ những quận tách ra từ ba tỉnh Ba Xuyên, Kiên Giang và Phong Dinh.

Ban đầu tỉnh Chương Thiện có 5 quận: Đức Long, Long Mỹ, Kiên Hưng, Kiên Long, và Phước Long:

• Quận Đức Long (trước đó thuộc tỉnh Phong Dinh): gồm 1 tổng là An Ninh với 7 xã. Quận lỵ: Vị Thanh (thuộc xã Vị Thanh)
• Quận Long Mỹ (trước đó thuộc tỉnh Phong Dinh): gồm 2 tổng với 9 xã: Bình Định (5 xã), Thanh Tuyền (4 xã). Quận lỵ: Long Mỹ (thuộc xã Long Trị)
• Quận Kiên Hưng (trước đó thuộc tỉnh Kiên Giang): gồm 1 tổng là Kiên Định với 7 xã. Quận lỵ: Gò Quao (thuộc xã Vĩnh Phước)
• Quận Kiên Long (trước đó thuộc tỉnh Kiên Giang): gồm 6 xã (không có cấp tổng). Quận lỵ: Vĩnh Thuận (thuộc xã Vĩnh Phong)
• Quận Phước Long (trước đó thuộc tỉnh Ba Xuyên): gồm 2 tổng với 8 xã: Thanh Yên (8 xã), Thanh Bình (8 xã). Quận lỵ: Phước Long (thuộc xã Phước Long).

Năm 1963, quận lỵ quận Đức Long được dời về xã Vị Thủy, gần khu vực cầu Nàng Mau.

Giữa năm 1974, dự định dời quận lỵ quận Đức Long về lại xã Vị Thanh một lần nữa, tuy nhiên không được chính quyền Trung ương Việt Nam Cộng hòa ở Sài Gòn chấp nhận.

Ngày 18 tháng 4 năm 1963, Tổng thống Ngô Đình Diệm lại ban hành Sắc lệnh số 38-NV về việc thay đổi hành chính ở tỉnh Chương Thiện. Theo đó, thành lập mới quận Kiến Thiện trên cơ sở tách một phần đất đai của các quận Phước Long và Long Mỹ, quận lỵ đặt tại Ngan Dừa (thuộc xã Vĩnh Lộc).

Ngày 8 tháng 9 năm 1964, Thủ tướng chính quyền mới của Việt Nam Cộng hòa ký Sắc lệnh số 254/NV quy định kể từ ngày 01 tháng 10 năm 1964 tái lập tỉnh Bạc Liêu. Lúc này, quận Phước Long trở lại thuộc tỉnh Bạc Liêu. Kể từ đó cho đến năm 1975, tỉnh Chương Thiện còn lại 5 quận: Đức Long, Long Mỹ, Kiên Long, Kiên Hưng, Kiên Thiện.

Năm 1965, giải thể tất cả các tổng, các xã trực thuộc các quận. Tính đến năm 1971 là dân số của tỉnh là 285.517 người1.

Tuy nhiên, chính quyền Mặt trận Dân tộc Giải phóng Miền Nam Việt Nam và sau này là Chính phủ Cách mạng lâm thời Cộng hòa Miền Nam Việt Nam cùng với Việt Nam Dân chủ Cộng hòa không công nhận tên gọi Chương Thiện cùng với sự sắp xếp, phân chia hành chính như trên. Khu vực tỉnh Chương Thiện vẫn thuộc hai tỉnh Cần Thơ và Rạch Giá chỉ đạo như cũ. Huyện Long Mỹ, thị xã Vị Thanh thuộc tỉnh Cần Thơ; các huyện Gò Quao, Giồng Riềng, Vĩnh Thuận thuộc tỉnh Rạch Giá. Riêng huyện Hồng Dân (tức huyện Phước Long cũ) vẫn thuộc tỉnh Sóc Trăng, đến tháng 11 năm 1973 thì chuyển sang thuộc tỉnh Bạc Liêu.

Tháng 2 năm 1976, một phần tỉnh Chương Thiện nhập với tỉnh Phong Dinh và tỉnh Ba Xuyên thành tỉnh mới là tỉnh Hậu Giang, phần còn lại của tỉnh Chương Thiện nhập vào tỉnh Kiên Giang như trước.

Tháng 12 năm 1991 tỉnh Hậu Giang tách ra thành tỉnh Cần Thơ và tỉnh Sóc Trăng như cũ.

Ngày 1 tháng 1 năm 2004 tỉnh Cần Thơ lại được tách ra thành thành phố Cần Thơ trực thuộc trung ương và tỉnh Hậu Giang mới. Phần lãnh thổ thuộc tỉnh Chương Thiện cũ thì thuộc về tỉnh Hậu Giang mới thành lập khi đó.

Địa bàn tỉnh Chương Thiện cũ hiện nay tương ứng với thành phố Vị Thanh, huyện Long Mỹ, huyện Vị Thủy, thị trấn Kinh Cùng và các xã Hòa An, Phương Bình, Phương Phú của huyện Phụng Hiệp cùng thuộc tỉnh Hậu Giang; huyện Hồng Dân của tỉnh Bạc Liêu; toàn bộ diện tích các huyện Vĩnh Thuận, Gò Quao và một phần diện tích của huyện Giồng Riềng, U Minh Thượng cùng thuộc tỉnh Kiên Giang ngày nay.